细胞衰老是一种稳定的终末细胞周期停滞状态，与各种大分子变化和分泌过多、促炎表型有关。细胞进入衰老可以作为肿瘤发生的障碍，因此原则上可以构成任何抗癌治疗的理想结果。但在特定条件和背景下，具有持久衰老的恶性和非恶性细胞可以促进肿瘤发生。这篇综述讨论了衰老细胞抗肿瘤功能的主要机制，促进肿瘤发生的细胞内外因素。最后描述了多种衰老疗法治疗癌症的潜力。

一、生长停滞

衰老细胞处于细胞周期停滞的稳定状态，这是肿瘤发生的天然屏障。癌症诱导衰老基因（Oncogene-induced senescence，OIS）是由激活的致癌基因驱动的衰老程序，尤其是 RAS 和 BRAF 家族的成员。破坏这些基因，会导致生物体易患癌症。OIS 作为细胞内在的肿瘤抑制机制发挥作用。

细胞外在机制进一步增强了衰老的肿瘤抑制功能，这包括代谢变化和衰老相关分泌表型 (SASP)。SASP 因子，包括趋化因子、细胞因子、生长因子和酶，可以诱导邻近癌细胞的旁分泌衰老或稳定增殖停滞。一些 SASP 因子还可以增强免疫监视，这反过来又可以清除衰老细胞。此外，SASP 因子可诱导癌细胞群中的继发性细胞死亡。NK，自然杀手；SA-β-gal，衰老相关的 β-半乳糖苷酶。

肿瘤引起的细胞衰老在细胞内外对肿瘤抑制的作用

二、衰老和肿瘤促进

SASP介导的肿瘤生成、免疫逃逸

衰老的细胞外在机制，主要是 SASP，可能具有矛盾的肿瘤促进特性。衰老细胞在体内外可以促进其他非恶性细胞的恶性转化，例如刺激完全转化的乳腺癌细胞的增殖。其中，SASP展现出促进血管生成、肿瘤发生和转移的特性。IL-6 和 IL-8是已知的癌症增殖驱动因素、CCL5、HGF也可以加速癌症进展。

SASP 间接促进癌症进展和复发的另一个重要机制是免疫系统的负调节。多个研究表明，SASP因子在特定情况下可以抑制宿主的免疫，CCL2、IL-6、IL-8都以不同的机制参与这个过程。Jak2-Stat3 通路的激活导致由各种 SASP 因子介导的免疫抑制性 TME。JAK2 抑制剂通过减少和重塑SASP恢复抗肿瘤免疫力。

细胞衰老在肿瘤促进中的作用。

癌症衰老的可逆性

部分癌症衰老细胞可能逃过生长停滞，引起临床上的癌症复发。这种情况总是在TIS（therapy-induced senescence，治疗引起的衰老）的情况下发生，与由组成型活性有丝分裂致癌基因强制执行的持续促衰老 DNA 复制压力不同，仅在单次剂量的基因毒剂后进入衰老的细胞在较小程度上承受 DNA 损伤压力。单次暴露于化疗后，维持必需的 DDR 信号只能从剩余的损伤部位发出，尤其是无法修复的端粒。

三、癌症中的免疫治疗

Senotherapy 是指使用称为 senolytics的药物选择性消除衰老细胞或使用称为 senomorphics 的药物减少 SASP 因子的产生和分泌。

Senolytic 疗法

Senolytic 药物主要靶向在衰老细胞中上调的抗凋亡通路，确保在应激信号增强的情况下存活。Navitoclax是一种通过抑制细胞衰老抗癌症的药物，具体机制为抑制Bcl-2，选择性地杀死衰老细胞。在癌症背景下，Navitoclax可以有效地诱导肿瘤衰退，杀死多种衰老相关癌细胞。其他的senolytic药物也被广泛使用在衰老和其它疾病背景下、例如，与Navitoclax相似的BCL-2抑制剂ABT-737，在辐射引起DNA损伤的胃上皮细胞中可以引起细胞裂解。另药物组合dasatinib和槲皮素（quercetin）可以抑制多种激酶，在临床试验中，D+Q已经用于治疗糖尿病肾病患者。它在特发性肺纤维化患者中已经被证明可以减少衰老细胞的丰度和促炎性SASP。鱼藤素（fisetin）是一种类似槲皮素的黄酮类化合物，具有相似作用。其他潜在senolytic药物还包括HSP90抑制剂17-demethoxy-geldanamycin，抑制p53–FOXO4 相互作用的FOXO4-DRI等。

Senomorphic（拟态）疗法

拟态治疗提供了一种针对细胞衰老的替代药理学方法，它主要抑制了衰老细胞分泌的SASP成分的有害影响，但不会导致细胞死亡。这类疗法包括二甲双胍、雷帕霉素等。二甲双胍主要阻止了 NF-κB 通路成分的核转位及其随后在靶基因启动子处的反式激活。雷帕霉素是一种mTOR抑制剂。通过干扰mTOR通路，它可以降低NF-κB、在翻译水平抑制促炎SASP因子。罗沙司他也同样通过减弱 mTOR 激活干扰各种SASP 因子的表达，并且已被证明可以减少阿霉素诱导衰老小鼠模型中衰老介导的不良事件。

针对 SASP 因子的抗体也有可能干扰有害的衰老相关功能。Siltuximab 是一种被批准用于治疗多中心 Castleman 病的中和抗 IL-6 单克隆抗体，正在各种肿瘤学环境中进行测试。Canakinumab 是一种抑制 IL-1β 的抗体，用于治疗各种以发热为特征的炎症综合征，在非小细胞肺癌患者的各种试验中显示出活性。这些药物和其他药物需要在适当的模型系统和临床试验中进行深入的后续研究，以确定它们作为衰老依赖性 SASP 抑制剂的特定抗癌功效，超出非特异性抗炎潜力。

衰老细胞的表型具有高度异质性，潜在策略是辨识可以促进低毒性的衰老激活的程序，利用衰老有益的一面。CDK4/6 抑制剂在癌细胞中作为有效的衰老诱导剂起作用，并且在某种程度上在非恶性细胞（包括淋巴细胞）中起作用。CDK4/6 抑制剂诱导的衰老非恶性和恶性细胞显著缺少促炎性 SASP 因子。尽管炎症 SASP 反应显着减少，但 CDK4/6 抑制会触发抗肿瘤免疫并有利于衰老细胞清除。衰老表型的其他基本和潜在有害方面，特别是表观遗传重塑为潜在干性程序，是否会响应这些药物而发生需要进一步研究。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41571-022-00668-4