免疫疗法，特别是免疫检查点抑制剂（ICIs），已经成为癌症治疗的支柱，在各种恶性肿瘤中获得了前所未有的临床疗效，包括对免疫检查点抑制剂已经彻底改变了肿瘤学医学。大量研究证据表明，抗血管生成治疗具有改善肿瘤免疫的能力。在过去的几年中，抗血管生成药物和免疫疗法的组合目前正在90个临床试验中进行测试。这篇文章主要阐述了血管生成诱导的内皮免疫细胞屏障如何阻碍抗肿瘤免疫，以及内皮细胞无能作为免疫检查点的血管对应物的作用。以及回顾了抗血管生成药物的抗肿瘤免疫促进作用，病提供了当前临床成功的最新进展。本篇文章在 2021 年8 月发表与Nature reviews 杂志。

血管生成是一种重要的免疫逃避机制。虽然肿瘤诱导的血管生成对实体肿瘤的生长至关重要，但越来越多的证据表明，持续的血管生成通过诱导高度免疫抑制的肿瘤微环境（TME） 有助于免疫逃避。例如，VEGF 也通过抑制树突状细胞（DC） 成熟和增加瘤内调节性 T 细胞和髓源性抑制细胞来影响免疫反应。VEGF 还发现可以通过上调免疫检查点促进 T细胞衰竭。其他类似免疫抑制作用还包括血管生成素、HGF 和PDGF。除了免疫细胞的效应功能外，它们对肿瘤实质的接触是有效抗肿瘤免疫反应的先决条件，因此也是癌症免疫疗法疗效的先决条件。关于内皮细胞屏障和及其在免疫逃逸中的参与作用，分析有以下机制。

一、内皮免疫细胞屏障

血管通过促进和调节免疫细胞的组织浸润，在有效的免疫反应中发挥重要作用。在癌症中，血管生成系统通过内皮细胞的无能和免疫抑制分子的表达形成免疫细胞的屏障。肿瘤内皮细胞发生表型变化，其特征是免疫抑制分子的表达、非粘附性和对炎症细胞因子的无反应性，这为免疫细胞创造了屏障。从机制上讲，肿瘤内皮细胞暴露于VEGF和其他血管生成生长因子会抑制它们被促炎细胞因子(如TNF、IFNγ和IL-1)激活，导致内皮粘附分子(EAMs)的表达降低。这些分子是白细胞粘附、外渗和随后浸润到肿瘤实质所必需的，它们的下调阻碍了抗肿瘤免疫反应并促进了免疫逃避。因此，使用血管生成抑制剂促进白细胞浸润肿瘤被认为是提高ICIs疗效的有效策略。

二、内皮细胞无变应性

血管生成生长因子诱导的内皮细胞对促炎刺激的无反应性导致内皮粘附分子(EAMs)表达的缺乏和随后的白细胞外渗的阻碍。在炎症过程中，促炎细胞因子，如TNF, IFNγ和IL-1，与它们的受体相互作用，导致EAM的转录和表达。EAMs的细胞表面表达是白细胞滚动、粘附和随后的外渗所必需的。肿瘤分泌的血管生成生长因子，如VEGF、bFGF和EGF，可抑制炎症诱导的内皮细胞活化，导致EAM转录和表达的缺失。这一过程因为白细胞不能充分附着在内皮上，限制了免疫细胞外渗。这种渗透屏障可以促进肿瘤逃离免疫破坏。

三、内皮细胞无变异性的机制

    促血管生成信号以多种方式抑制内皮粘附分子(EAMs)的转录和细胞表面表达。TNF诱导的NF-κB通路(调节EAM表达)的激活被bFGF抑制。ICAM1在肿瘤内皮细胞中通过相关组蛋白修饰影响染色质结构被表观遗传沉默。VEGF可诱导血管内皮释放一氧化氮，降低促炎细胞因子诱导的内皮细胞激活。内皮细胞中小分子抑制一氧化氮的产生增加了EAM的表达和白细胞粘附。此外，VEGF通过刺激一氧化氮通路降低Caveolin 1的表达，导致ICAM1和VCAM1在内皮细胞表面异常聚集。Caveolin 1是一种关键的一氧化氮介导的Caveolin调节因子，它集中了多种对细胞功能重要的信号分子，如EAMs。最后，一氧化氮是ETBR信号传导的关键下游效应因子，它影响ICAM1 mRNA和蛋白表达以及ICAM1聚类。

四、内皮细胞无能是血管免疫检查点

内皮细胞无能和免疫检查点都是维持免疫稳态所需的免疫反应的关键调节因子。循环 T细胞通常通过血管壁渗透到肿瘤中，在抗原识别后，他们分泌效应分子，如穿孔素、颗粒酶和 IFNγ来杀死肿瘤细胞。肿瘤通过表达配体（PD-L1） 来捕获免疫检查点。在与肿瘤细胞互相作用后，T 细胞失去了分泌效应分子并杀死肿瘤细胞的能力。这种免疫逃逸机制可以通过阻断免疫检查点分子与单克隆抗体的相互作用来抑制。肿瘤通过分泌促血管生成因子来诱导内皮细胞无能，从而损害T细胞粘附和浸润所必须的内皮粘附分子（EAMs） 的表达。EAM 表达不足导致 T 细胞浸润受到阻碍，随后逃逸肿瘤免疫破坏。因此，抗血管生成药物克服了这个血管免疫检查点，被认为是血管免疫检查点的抑制剂。

总之，了解肿瘤如何逃脱免疫以及免疫治疗耐药的机制可以设计有效的治疗组合。我们提出这一过程是免疫检查点的血管对应物。免疫检查点和内皮细胞无能通过控制免疫的延续在维持免疫稳态中发挥重要作用。通过肿瘤，从而促进免疫逃逸和抵抗。因此，这些过程是逆转和重振癌症免疫周期中这些速率限制步骤的治疗靶点。我们回顾了抗血管生成如何用于肿瘤血管系统正常化和克服内皮免疫细胞屏障，因此，回答关于这些组合的进一步开发和应用的未解决问题对肿瘤治疗至关重要。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41571-021-00496-y