上月,Moderna公布了先前针对60岁以上人群的呼吸道合胞病毒(RSV)疫苗试验的可观结果。先前辉瑞也宣布了类似的三期结果,同时正在申请批准针对孕妇的疫苗。如果审批顺利,这将是首批针对RSV的疫苗。今天小备就基于综述《Respiratory syncytial virus prevention within reach: the vaccine and monoclonal antibody landscape》带大家认识这个疾病以及回顾当下的RSV疫苗和单细胞抗体,展望前景。
一、呼吸道合胞病毒(RSV)是什么?
RSV是一种正肺病毒,属于肺炎病毒科。它是婴儿死亡的第二大原因,也是大于60岁的老年人发病和死亡的主要原因。特殊的基因(NS1和NS2)使它可以阻碍干扰素和抗体反应。RSV具有3个非结构蛋白(NS1和NS2,以及M2-2),8个结构蛋白。 其中3个处在病毒膜上的结构蛋白为: SH、G和F蛋白,5个是内部蛋白(N、P、M、M2-1、L)。RSV融合(F)蛋白具有两种构象:可转移的前融合(preF)和后融合(postF)形式。前融合形式的某些抗原位点作为最有效的中和表位,成为疫苗研发的突破口。
RSV带来的巨大社会和经济负担
RSV预防有三种不同的目标人群:儿童、孕妇和老年人。针对儿科人群的主要策略包括对小婴儿(<6 个月)使用单克隆抗体进行被动免疫预防,以及针对大龄婴儿(>6 个月)进行主动免疫接种减毒活疫苗 (LAV)。在免疫孕妇中,婴儿也可能受到被动转移抗体的保护。
针对婴儿、孕妇及老年人的RSV疫苗和单克隆抗体(截至2022年8月)
二、疫苗和单克隆抗体一览
减毒活疫苗(live-attenuated vaccines,LAV)
减毒灭活疫苗通过模拟感染生成体液抗体和细胞反应起作用。LAV免疫接种后未检测到疾病发生,因此认为灭活疫苗的初次接种安全。但如果病毒毒性衰减不足,LAV仍有可能诱发上呼吸道疾病。根据五种候选疫苗的汇编数据,对医疗护理的RSV急性呼吸道疾病估计有效率为67%,对医学护理的RSV LRTI的疗效为88%。对于免疫学水平,RSV斑块减少中和抗体滴度增加四倍可预测疫苗效力,并且反应持续到接种疫苗后1年。LAV为无法得到mAb或母体疫苗充分保护的大龄婴儿提供了一种重要的无针防护工具。这类疫苗的进一步临床开发可能会通过群体免疫间接减少儿童和老年人感染。
嵌合活病毒
嵌合活病毒候选疫苗在相关减毒病毒中表达RSV蛋白,安全性良好。与载体候选疫苗相比,嵌合疫苗显示出更优的抗原呈递,可激活适应性免疫应答。
mRNA疫苗
根据先前的RSV工作开发的mRNA疫苗已显示出对SARS-CoV-2感染的安全性和高效性。mRNA 疫苗(mRNA-1345)编码稳定的 RSV pre-F,并使用与 SARS-CoV-2 疫苗 SpikeVax(Moderna)相同的脂质纳米颗粒配方,已知该疫苗可诱导和增强抗体和 T 细胞反应,包括CD8+ T细胞、Th1细胞和T滤泡辅助细胞。在年轻人和老年人中进行的1期试验的中期结果显示,疫苗具有良好安全性和有效中和活性。
重组载体
重组载体疫苗使用改良的复制缺陷病毒,即对病毒基因组复制或病毒颗粒的合成和组装所必需的单/多项功能有缺陷的病毒。它们通过递送RSV抗原基因来诱导体液和细胞免疫。三个这样的候选药物正在为儿科和老年人群进行临床开发,包括MVA-BN-RSV和Ad26.RSV.pre-F。
单克隆抗体(monoclonal antibody, MAbs)
单克隆抗体因其高病原体特异性而被标记为对抗感染的灵丹妙药。因为对 RSV 融合蛋白的结构和免疫原性的了解进一步增加,科学家研发出了针对位于 RSV pre-F 蛋白上的高度中和敏感表位的下一代抗体。此外,下一代RSV抗体采用Fc突变设计,以延长半衰期,并在整个RSV季节保护所有婴儿免受下呼吸道疾病的侵害。主要候选药物包括nirsevimab和Clesrovimab。可负担性和病毒耐药性是开发下一代单克隆抗体的两个重要因素。
三、过去与未来:疫苗和单克隆抗体前景
在过去十年中,RSV疫苗格局已经从经验疫苗设计到理论疫苗设计发生了重大转变。尽管之前的试验有过多次失败,但这些失败为疫苗未来的开发提供了指导:支持pre-F作为疫苗抗原、强调在多个RSV季节进行疫苗试验的重要性、提供保护性免疫反应的知识、强调监测病毒对mAb的耐药性的重要性、并强调受控人类感染模型对降低RSV疫苗开发风险的价值。
RSV预防似乎即将到来,nirsevimab预计将在未来2022年8月后12或24个月内进入市场。这可能推动批准孕妇疫苗和老年人疫苗(后期试验中的亚单位疫苗、载体疫苗和核疫苗)。尽管多种RSV疫苗的上市指日可待,但在全球范围内获取的几个障碍仍然存在。中低收入国家和多希国家之间的疗效可能不同,因此需要具有全球代表性的试验,并且需要在疾病负担最高的国家进行疫苗试验等。
Reference
Mazur NI, Terstappen J, Baral R, et al. Respiratory syncytial virus prevention within reach: the vaccine and monoclonal antibody landscape. Lancet Infect Dis. 2023;23(1):e2-e21. doi:10.1016/S1473-3099(22)00291-2