上次的文章中，我们介绍了中和抗体在新冠中的作用及多种检测方法。除了中和抗体以外，我们熟悉的细胞因子也在免疫反应中扮演重要角色，但并非都是正面作用。

细胞因子是一种肽，由多种细胞，包括巨噬细胞、B 淋巴细胞和T 淋巴细胞等免疫细胞，以及内皮细胞、成纤维细胞等各种基质细胞产生。作为免疫调节剂，细胞因子参与自分泌，内分泌和旁分泌的信号通路。它可以通过与受体结合，调节体液和细胞免疫反应之间的平衡。健康机体中，复杂的调节机制可以协调促炎和抗炎细胞因子之间的动态平衡，但一旦平衡被打破，前者分泌过多就会引起机体的过度炎症状态，即细胞因子风暴（cytokine storm）。

一、危险的风暴

细胞因子风暴在多种疾病中，尤其是病毒性呼吸道感染，危害人类的健康。同样，科学家也在新型冠状病毒引起的反应中发现了它的身影——5%的新冠重症患者患有细胞因子风暴综合征¹。不同程度的患者中也检测到了多个关键促炎症因子的表达提高，包括IL-1、IL-2、IL-6、IL-7、IL-10、IL-12、IL-17、IL-18、TNF-α、TGF-β、IFN-γ、IP-10、GM-CSF、MCP-1 和 IL-10、NF-kappa B^2，3。炎症细胞浸润和异常产生的大量细胞因子会导致双侧肺炎，急性呼吸窘迫综合征和多种器官损害。因此，抑制细胞因子风暴减轻患者症状也成为了一种潜在的治疗方式，其中一些已经被证实有希望降低死亡率。

风暴中的多种细胞因子在四种分子机制中作用³

二、关键细胞因子

尽管多种细胞因子都参与了新冠发病机制，但其中白细胞介素1（IL-1）、白细胞介素6（IL-6）和肿瘤坏死因子（TNF-α）作为关键参与者，其特异性抑制剂治疗新冠的前景也引起了关注。

关键细胞因子及其抑制剂⁶

1. 白细胞介素1（IL-1）

IL-1是一种多效性细胞因子，几乎在新冠患者肺部所有类型的细胞中表达。新冠会引起细胞死亡然后释放IL-1a，或者与 Toll 样受体 (TLR) 的结合导致 pro-IL-1β 的释放，被 caspase-1 裂解后，激活炎性体并产生活性成熟的 IL-1β。IL-1家族成员与受体结合后可以激活具有促炎症功能的相关转录因子，例如NF-kB、激活蛋白-1、JNK、p38、MAPK、ERK等。同时，IL-1可以诱导更多的IL-1的产生和释放，这个过程被称为自身炎症循环，会进一步引起过度炎症状态。病毒感染引起的IL1的激活会导致发烧和肺部纤维化⁵。

使用受体阻断剂可以Anakinra是一种具有 IL-1 阻断特性的治疗选择，能够竞争性抑制 IL-1β 与其受体 IL1R 的结合，有助于控制炎症过程。目前，Anakinra已被FDA 批准用于治疗多种自身免疫性疾病⁶。

2. 白细胞介素6（IL-6）

多种白介素都参与了细胞因子风暴的机制，IL-6在之中也起到重要作用。IL-6本来起到促进B细胞分化和抗体产生的作用，也参与调节各类免疫细胞的平衡。因此IL-6的过分活跃引起了各种反应：激活JAK/STAT3、RAS-RAF、PI3KB等通路、释放多种细胞因子、诱导细胞分化等等⁴。过量的IL-6会引起一系列反应：产生效应T细胞、上皮细胞表达VEGF、增加血管渗透性、减少心肌收缩力，最终导致器官受损⁷。多项研究已经证明IL6高水平普遍在新冠感染者中出现且与并发症密切相关²，其水平在康复后逐渐回落。

Tocilizumab（Actemra；Genentech）是一种IL-6的受体单克隆抗体，之前常用于治疗风湿性关节炎等炎症。作为第一个FDA批准治疗新冠肺炎的单克隆抗体，它已在许多国家已被授权用于治疗特定重症病人⁵。

3. 肿瘤坏死因子（TNF-α）

TNF-α主要由单核细胞和巨噬细胞产生，也可以由B 细胞、T 细胞和成纤维细胞也可以合成 TNF-α。新冠感染中TNF-α可以通过产生炎症因子（GM-CSF、IL-8、ICAMs）破坏呼吸道上皮细胞，最终产生不可逆的影响。新冠感染者血液和组织中的TNFa检测增高，受体表达增加。TNF-α的拮抗剂，如infliximab 和adalimumab也被证明具有治疗效果⁶。阻断 TNF 介导的炎症反应可以导致活动性炎症个体的 IL-6 和 IL-1 浓度迅速下降。

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参考文献

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3. Zanza C, Romenskaya T, Manetti AC, et al. Cytokine Storm in COVID-19: Immunopathogenesis and Therapy. Medicina (Kaunas). 2022;58(2):144. Published 2022 Jan 18. doi:10.3390/medicina58020144
4. Montazersaheb S, Hosseiniyan Khatibi SM, Hejazi MS, et al. COVID-19 infection: an overview on cytokine storm and related interventions. Virol J. 2022;19(1):92. Published 2022 May 26. doi:10.1186/s12985-022-01814-1
5. Roshanravan N, Seif F, Ostadrahimi A, Pouraghaei M, Ghaffari S. Targeting Cytokine Storm to Manage Patients with COVID-19: A Mini-Review. Arch Med Res. 2020;51(7):608-612. doi:10.1016/j.arcmed.2020.06.012
6. Zanza C, Romenskaya T, Manetti AC, et al. Cytokine Storm in COVID-19: Immunopathogenesis and Therapy. Medicina (Kaunas). 2022;58(2):144. Published 2022 Jan 18. doi:10.3390/medicina58020144
7. Conti P, Ronconi G, Caraffa A, et al. Induction of pro-inflammatory cytokines (IL-1 and IL-6) and lung inflammation by Coronavirus-19 (COVI-19 or SARS-CoV-2): anti-inflammatory strategies. J Biol Regul Homeost Agents. 2020;34(2):327-331. doi:10.23812/CONTI-E
8. Liu B, Li M, Zhou Z, Guan X, Xiang Y. Can we use interleukin-6 (IL-6) blockade for coronavirus disease 2019 (COVID-19)-induced cytokine release syndrome (CRS)?. J Autoimmun. 2020;111:102452. doi:10.1016/j.jaut.2020.102452