本文是针对论文《CD1a促进全身表现皮肤炎症（CD1a promotes systemic manifestations ofskin inflammation）》的一篇解析，该论文于2022年11月发表于《Nature communications》。

CD1a是一种几乎单态的主要组织相容性复合体MHCI类分子，由表皮朗格汉斯细胞（LC）组成高表达，并可在其他皮肤浸润性细胞上诱导。CD1a可以向T细胞呈递脂质抗原，并与银屑病、过敏性和皮炎有关。皮肤与其他外周和免疫器官之间的相互作用可能是许多炎症疾病的基础，然而，这种机制尚不清楚。为了评估 CD1a 在全身性皮肤病机制中具有怎样的作用，生成了人类 CD1a 转基因小鼠（CD1a-Tg）和人类 CD1a 反应性 T 细胞，通过人类和小鼠测定法表征了抗 CD1a 抗体。并且通过后续所做的实验测试出了三种最有效的抗体（OX16、OX110 和 OX116）。接下来主要探讨的就是CD1a 在两个实验疾病模型中将皮肤和全身炎症联系起来的重要作用。

  一、CD1a转基因小鼠的建立

为了评估CD1a在系统性皮肤病机制中的可能作用，制备了人CD1a转基因小鼠(CD1a- tg)，通过微量注射的方式插入了人CD1a基因位点，产生了一只CD1a转基因小鼠，它以一种表型类似于人类组织的方式表现出CD1a的表达。除了建立CD1a-TG系来研究CD1a依赖的炎症机制外，还筛选和鉴定了抗人CD1a抗体的中和潜力。发现抗CD1a抗体OX77a、OX87、OX110、OX111和OX116显著减少了依赖CD1a的干扰素γ的分泌。且抗CD1a抗体克隆OX16、OX77a、OX110、OX111和OX116是最有效的CD1a抗原提呈的高亲和力阻断剂。为了进一步鉴定性能最好的抗CD1a抗体，进行了表位结合，发现抗体NA1/34、OX77a、OX111和OX16可能具有密切相关的结合部位。

二、抗CD1a抗体预防咪喹莫特引起的皮肤炎症

咪喹莫特是一种TLR7激动剂，用于治疗浅表基底细胞癌、光线性角化病和一些病毒性皮肤感染，每日外用咪喹莫特可以作为皮肤炎症模型，在CD1a-Tg中，和野生型的小鼠相比，经过了咪喹莫特处理的脾脏重量是有所增加的，但是抗体减小了脾脏的大小和重量，（见图1-A），除此之外，抗体也减少了CD4T细胞和CD8T细胞的活化程度，比如CD69的表达（OX116 和 OX110，见图1B、图1C），以及脾中性粒细胞（非显著趋势）和嗜酸性粒细胞频率（OX16、OX110、OX116）（分别为图1D，图1E）。另外，检测到中性粒细胞和嗜酸性粒细胞会有所增加，并且促炎的细胞因子会有所提升，主要包括：IL-17A、IL-23、IL-1β、MCP-1、IL-9、GM-CSF 和 IL-5，这种增加的趋势在用 CD1a 抗体治疗后也被影响并被阻断。（见图1F-图1H）

图1.A：野生型 (WT) 和 CD1a 转基因小鼠 (CD1a) 的脾脏重量 (mg) 测量。B–E：评估野生型 (WT) 、 CD1a 转基因 (CD1a)、注射了精制的抗 CD1a 抗体组（αCD1a）脾脏 CD4 ( B ) 和 CD8 ( C ) T 细胞 CD69 表达，并计算嗜中性粒细胞 ( D ) 和嗜酸性粒细胞 ( E )。F-H：血细胞分析，计算了循环 T 细胞 ( F )、嗜中性粒细胞 ( G ) 和嗜酸性粒细胞 ( H )。

三、抗CD1a抗体的细胞毒作用

为了进一步评估新产生的抗CD1a抗体，我们在咪喹莫特治疗模型中测试了三种最有效的(OX16、OX110和OX116)，在炎症建立后引入抗体。尽管咪喹莫特仍在使用，但这三种抗体在启动后都迅速改善了临床相关的反应。其中OX116的反应最显著，它似乎将耳朵厚度降低到WT以下。为了探讨咪喹莫特引起皮肤炎症的CD1a依赖机制，采用基于流式细胞仪的多重微珠分析方法（CBA）检测了皮肤细胞因子的分泌。CD1依赖的T细胞和细胞因子明显增加，包括IL-22，IL-17A和IL-23，它们以前被证明是小鼠咪喹莫特模型的关键调节因子。在咪喹莫特治疗的CD1a-TG组中，IL-17A、IL-23、IL-1β、单核细胞趋化蛋白-1、IL-9、GM-CSF和IL-5等促炎细胞因子显著增加，而抗CD1a抗体治疗组的这些细胞因子水平显著降低。有趣的是，调节性细胞因子IL-27和非显著的IL-10在CD1a-TG中似乎减少，而在抗体处理组增加。

四、CD1a在皮炎模型中的炎症增强作用

研究人员采用了 MC903 实验性皮炎模型评估 CD1a 在另一种皮肤炎症模型中的作用（图2A）。MC903是一种低钙维生素D3类似物，用于治疗银屑病患者，但可诱发皮炎作为副作用，应用于小鼠皮肤可诱发皮炎样炎症，其特征为海绵状、皮肤增厚、血管增生、表皮增生、瘙痒、免疫细胞浸润，在 CD1a-Tg 中，MC903 诱导的耳朵皮肤增厚和炎症现象明显，CD1a 抗体治疗后，症状明显减弱（图2B）。皮肤 T 细胞、嗜酸性粒细胞和嗜中性粒细胞以及 LC 浸润在 CD1a-Tg 中增加，施用 CD1a 抗体（特别是 OX16 和 OX116）后减少（图2C）。并且在 MC903 诱导的皮肤炎症中也显示出类似的全身性升级。

图2，A：应用治疗性抗CD1a治疗MC903诱导的炎症反应示意图；B：每日测量耳廓肿胀程度；C：炎症的代表性图像，MC903处理野生型(WT)和CD1a转基因小鼠(CD1a)诱导的炎症反应的典型图像(第7天)

结论

总之，科学家们提出了这种机制：CD1a 是一种主要的皮肤抗原呈递分子，中和抗体靶向 CD1a 对皮肤和全身性疾病具有一定的治疗潜力。并表征表现最佳的抗体OX16、OX110 和 OX116，具有调节 CD1a 表达细胞和改善 CD1a 依赖性全身炎症反应的能力。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-022-35071-1