肿瘤相关巨噬细胞(Tumor-Associated Macrophages, TAMs)在肿瘤的发生、新血管生成的调节、免疫抑制和转移等方面发挥着重要作用。肿瘤中巨噬细胞的高浸润也与几种癌症类型的不良预后相关。巨噬细胞是组织内稳态的关键介质，影响免疫的各个方面。在大多数情况下，TAMs抑制T细胞募集和功能或调节肿瘤免疫的其他方面。靶向TAMs在癌症治疗中的重要性源于肿瘤组织中TAMs的高浸润与患者预后差之间的强相关性。因此，它们成为癌症免疫疗法的一个有吸引力的靶点。抗癌治疗中的几种巨噬细胞靶向方法已被开发出来，包括TAMs耗尽、抑制新的TAMs分化或重新诱导TAMs激活以促进癌细胞吞噬。

在这篇综述中，总结了TAMs在肿瘤发展中的作用，包括原生性炎症、免疫抑制、新血管生成以及增强组织侵袭和远处转移等方面。该文章已于2021年8 月18日以“The Role of Macrophages in Cancer Development and Therapy”为题发表在Cancers上。

内容详见：DOI: 10.3390/cancers13089461

一、巨噬细胞活化和分型

巨噬细胞是先天性免疫细胞，对组织稳态、多余细胞的清除和感染的炎症反应至关重要。肿瘤相关巨噬细胞是肿瘤微环境的主要细胞成分之一。根据它们的激活状态，巨噬细胞可以通过拮抗免疫细胞的细胞毒活性或增强抗肿瘤反应来对肿瘤发生产生双重影响。这些明显相反的作用可能与巨噬细胞的可塑性和由此产生的表型和功能的异质性有关。

这种巨噬细胞异质性在历史上被简单地定义为经典激活的所谓M1亚型和M2亚型的二分分类。在最近的一项综合了300项研究的综述中，各种实体癌类型和M1或M2巨噬细胞亚型的浸润都与预后有明确的关联，M1 型巨噬具有促炎杀灭病原体的能力，产生促炎因子如：TNFα、IL-1β、IL-12、IL-23、IL-6分泌活性氧(ROS)、以及更高的抗原呈递能力。M2型巨噬细胞具有较高的吞噬活性，分泌IL-10，TGFβ和VEGF。因此，M2巨噬细胞具有抗炎作用并促进组织重塑，新血管生成和肿瘤进展。总来的说， M2亚型巨噬细胞对应的患者预后相对较差，而M1亚型巨噬细胞的存在对应的预后较好。

二、巨噬细胞在癌症发展中的作用

（1）巨噬细胞促肿瘤炎症

TAMs通过诱导炎症、刺激新血管生成、免疫抑制、诱导转移，在肿瘤发生过程中发挥重要作用。巨噬细胞可以通过分泌促炎细胞因子，如IL-6、IL-1β、TNFα，促进肿瘤的炎症，但也可以支持肿瘤的生长和恶性细胞的存活。IL-6的促炎作用通过JAK/STAT3通路介导，导致细胞增殖、分化和凋亡。促炎细胞因子IL-1β激活内皮细胞产生血管内皮生长因子，促进血管生成肿瘤的侵袭和转移。它还驱动下游致瘤细胞因子如IL-6、TNFα和TGFβ的表达。因此，TAMs可以通过其炎症活性，特别是慢性低级别炎症状态，促进肿瘤的形成和进展。

（2）巨噬细胞和新血管生成

同时TAMs渗透到肿瘤缺氧区域，通过刺激新血管形成来恢复内稳态，VEGF通过参与内皮细胞(ECs)上表达的VEGF受体2 (VEGFR2)来诱导内皮细胞的增殖和成熟。TAMs和血小板也是PDGF的主要来源，PDGF诱导周细胞浸润。周细胞与ECs的相互作用对血管成熟和重塑至关重要，影响血管通透性，因此，TEMs可能是促血管生成TAMs的前体细胞。

（3）TAMs对肿瘤微环境的免疫抑制和调控

TME被各种免疫细胞浸润，其中TAMs是最丰富的细胞群。TAMs通过释放PGE2、IL-10和TGFβ等免疫调节因子，抑制T淋巴细胞和NK细胞的细胞毒活性，在免疫抑制和肿瘤进展中发挥重要作用。在分泌IL-10和TGFβ后，TAMs诱导treg抑制效应T淋巴细胞的活性。此外，TAMs通过分泌趋化因子CCL5、CCL20和CCL22将treg招募到TME。TAMs参与Th细胞转化为treg, treg以抗原特异性的方式进一步抑制免疫反应。因此，TAMs具有多效性免疫抑制能力，可抑制适应性抗肿瘤免疫。

（4）TAMs在组织侵袭和远处转移中的应用

肿瘤细胞对远处器官的定植是一个多步骤的过程。首先,癌症细胞获得了侵袭性生长的能力;第二，它们穿透血管;第三, 它们在血液循环中存活;最后有效地定居在新的转移位置。TAMs几乎在转移形成的每一步都是重要的参与者。TAMs还参与通过释放MMP9和组织蛋白酶破坏内皮周围的胞外膜，从而导致肿瘤细胞的血管内渗。巨噬细胞大量涌入健康组织是转移形成前的重要一步。巨噬细胞被肿瘤细胞释放的各种因子吸引，包括CSF-1、CCL-2、VEGF、TNFα或TGFβ。巨噬细胞与肿瘤细胞之间存在正反馈循环:肿瘤细胞产生的CSF-1刺激巨噬细胞的运动和EGF的分泌，从而支持肿瘤细胞向血管的趋化。

三、靶向TAMs用于癌症治疗

    靶向巨噬细胞治疗癌症是一个新兴但发展迅速的研究和治疗领域。但最佳的治疗方法还没有确定。其原因是TAMs代表了异质群体，它们在肿瘤中的作用取决于许多环境条件。另一个困难来自于TME，它是一个非常动态的组织，包含各种渗透的免疫细胞和影响肿瘤进展、巨噬细胞极化和对治疗反应的外部因素。一些巨噬细胞靶向疗法作为单一疗法是有效的。然而，更多的证据表明靶向TAMs可以提高传统疗法和免疫疗法的疗效。

目前，针对具有明显相反效果的TAMs的两种主要方法已经开发出来。一种是消耗巨噬细胞;另一个是重新诱导巨噬细胞杀死癌症。例如，巨噬细胞通过其Fcγ受体摄取抗pd - l1等治疗性抗体，限制了这种治疗方式在动物模型中的疗效。事实上，最近的几项研究表明，使用CCL2/CCR2拮抗剂来消耗巨噬细胞可以提高PD-L1靶向抗体和其他免疫检查点抑制剂的疗效。