本周为大家带来的文献为发表于Biochem Biophys Res Commun.的” SIRP-alpha-IL-6 axis induces immunosuppressive macrophages in non-small-cell lung cancer”。本文使用了LabEx提供的Luminex检测服务。

肿瘤初期，肿瘤细胞通过抗原呈递细胞（APCs）识别并被吞噬，从而启动炎症和抗肿瘤免疫反应。巨噬细胞的吞噬作用受“吃我”和“别吃我”信号的调控，其中SIRPα在与肿瘤细胞的CD47结合时会抑制吞噬作用。虽然单独阻断SIRPα/CD47信号对多种癌症的抗癌效果有限，但联合其他抗癌疗法，如靶向肿瘤抗原、免疫检查点或生长因子受体抑制剂，显示了协同抗癌效果。

在肿瘤早期，免疫细胞通过趋化因子和促炎性介质被吸引到肿瘤组织中，抑制肿瘤生长。然而，在晚期，促炎性因子反而形成了免疫抑制环境，促进肿瘤进展，且与治疗抵抗相关。IL-6在非小细胞肺癌中高度表达，且与不良预后相关。IL-6不仅促进上皮-间质转化和肿瘤生长，还通过极化M2型巨噬细胞来增强肿瘤的免疫抑制。

研究显示，SIRPα缺陷抑制了肺癌生长，伴随着IL-6表达的减少。该研究探索了在SIRPα阻断免疫治疗中联合靶向IL-6的效果，结果表明同时靶向SIRPα和IL-6可以协同改善肺癌中的免疫抑制环境，因此IL-6应作为SIRPα介导的肺癌免疫治疗的潜在辅助靶点。

LabEx提供的Luminex检测服务

人血浆中的促炎细胞因子使用MILLIPLEX Analyst（LBX-MultiDTH-10，Bio-Rad）进行检测。简而言之，血浆样本与标准品首先与磁珠孵育30分钟。洗涤三次后，磁珠与抗体混合物继续孵育30分钟，并随后进行链霉亲和素/PE标记。最后，通过Luminex X-200测量重新悬浮的磁珠荧光信号。

以SIRPα+ 单核细胞的中位数作为分界点，研究者将患者分为高SIRPα+ 和低SIRPα+ 两组，并对多种血浆细胞因子进行了分析。结果显示，高SIRPα+ 单核细胞组的患者IL-6水平显著升高，且TNF-α和IL-1β的水平也有升高趋势。

重要发现

在本研究中，研究者发现非小细胞肺癌（NSCLC）组织中的巨噬细胞SIRPα显著升高，并且与CD163、PD-1、IL-6的表达及肺癌的进展呈正相关。NSCLC患者外周血单核细胞（PBMCs）中的SIRPα也与CD163、PD-1和血浆中的IL-6相关。阻断SIRPα信号通路在SIRPα±和SIRPα-/-小鼠中减缓了肺癌的生长，并减少了移植LLC细胞的肺癌小鼠模型中的IL-6表达。联合靶向SIRPα和IL-6共同抑制了IL-6的表达和STAT3的激活，同时减少了抗IL-6抗体（aIL-6）处理的SIRPα缺陷小鼠肿瘤组织中的促肿瘤CD206+ M2亚型巨噬细胞、PD-1+肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）和PD-1+ CD8+ T细胞。在进一步的体外研究中，研究者发现抗SIRPα阻断SIRPα信号能够有效改善人PBMCs的吞噬作用。IL-6处理促进了M2亚型的极化以及骨髓来源巨噬细胞（BMDMs）中PD-1的表达；而抗IL-6抗体（aIL-6）和STAT3抑制剂C188-9则抑制了BMDMs中PD-1和SIRPα的表达。M2细胞偏向极化在aIL-6或C188-9处理的BMDMs中也有所减少。因此，SIRPα和IL-6通过STAT3信号通路在巨噬细胞中形成了一个正反馈环，相互调控。SIRPα/IL-6轴的增加可能会促进免疫抑制环境和肺癌的生长，可能成为临床治疗的潜在靶点。