本周为大家带来的文献为发表于Proc Natl Acad Sci U S A. (IF:11.1)上的《Tas2R activation relaxes airway smooth muscle by release of Gαt targeting on AChR signaling》。本文使用了LabEx提供的Luminex检测服务。

研究主要探讨了Tas2R激活通过Gαt蛋白释放对气道平滑肌（ASM）的放松机制，并揭示了其与乙酰胆碱受体（AChR）信号传导之间的相互作用。研究发现苦味物质能显著抑制由甲氨蝶呤（MCh）诱导的ASM细胞（ASMC）内钙浓度的增加，进而抑制钙诱导的肌肉收缩。Tas2R激活释放的Gαt与AChR结合，阻断了AChR信号转导的Gαq循环。此外，kudinoside A不仅减轻了COPD大鼠的气道收缩，还显著抑制了肺部炎症和组织重塑，表明其对其他Gαq相关病理过程的潜在调节作用。Tas2R激活几乎完全阻断了由MCh诱导的钙离子升高，且这种抑制作用依赖于Gnats蛋白的存在。在Gnats缺失的情况下，MCh引起的最大收缩力没有变化，表明Gnats缺失对松弛的抑制效应并非由基因敲除后的收缩改变所贡献。这些发现为开发新一代抗哮喘药物提供了新思路，并揭示了苦味物质如何通过Gnats与AChR的相互作用来调节气道平滑肌的松弛反应，为理解气道疾病提供了新的机制视角。

LabEx提供的Lumienx检测服务：

为了进一步研究 Tas2R 激活对炎症的影响，我们建立了脂多糖（LPS）诱导的急性肺部炎症小鼠模型。吸入 LPS 治疗 48 小时后，肺部炎症明显诱发，表现为免疫细胞明显炎性浸润和细胞因子表达明显升高（下图）。当这些小鼠同时接受KE-A 治疗时，细胞的炎症浸润与对照组相当（下图 A-C），而IL-1β、CSF-3（集落刺激因子 3）、MCP-1（单核细胞趋化蛋白-1）、IL-6和TNF-α的表达则明显减弱（下图7 D-M）。然而，Gnats基因缺失会明显抑制这种抑制作用。这一结果令人信服地表明Tas2R激活在急性肺部炎症中的重要作用。

KE-A 对 Tas2R 的激动激活可减轻 LPS 诱导的急性肺部炎症。

重要发现：

• 氯喹和苦瓜甙A通过经典Tas2R信号途径增加了ASMCs内的钙离子水平。
• 这些物质的预处理几乎消除了甲胆碱引起的钙离子升高，表明Tas2R激活介导的松弛与钙信号的抑制有关。
• Gnats与AChR的相互作用有助于ASM的抑制作用和松弛，提出了一个工作模型来解释这一机制。
• 松弛的ASM是由释放的Gnats介导的，而不是钙离子升高，而且苦味物质引起的钙离子升高与张力发展无关。
• 苦味物质通过ACh信号松弛了去极化诱导的ASM力，但具体的机制尚不清楚。
• Tas2R激活可能对哮喘和COPD的治疗有潜在益处，特别是苦味物质对COPD治疗可能效果更佳。
• 苦瓜甙A可能通过多种药理作用改变COPD的病理过程，包括改善血液循环和抑制炎症反应。