必追的国自然热点:人类疾病中的线粒体DNA拷贝数真的越多越好吗?
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线粒体是存在于几乎所有真核细胞中的一种双膜细胞器,它调节多种细胞过程,包括氧化磷酸化(OXPHOS)产生ATP、细胞凋亡和铁硫团的生物生成。线粒体拥有自己的基因组、线粒体DNA (mtDNA)和负责其维持和表达的分子机制,即控制复制、转录、转录成熟和线粒体翻译的数百个因子。哺乳动物mtDNA是一个环状双链DNA (dsDNA)分子,每个细胞有多个拷贝。mtDNA拷贝数是否越多越好呢?在下面介绍的这篇文章中就批判性地讨论了目前关于mtDNA拷贝数调控在各种类型的人类疾病(包括线粒体疾病、神经退行性疾病和癌症)以及衰老过程中发挥作用的知识。除此之外,文章中还概述了直接操纵mtDNA以恢复线粒体疾病中OXPHOS的新治疗策略。

  

  

在介绍mtDNA拷贝数如何调控各种类型的人类疾病之前,我们先来了解下mtDNA是什么?在哺乳动物中,mtDNA是一个约16.5 kb的无内含子分子,包含37个基因,编码OXPHOS系统的13个蛋白亚单位,两个rRNA (12S16S)和一套完整的22个用于线粒体翻译的tRNA。与核染色体不同,mtDNA复制不依赖于细胞周期,也发生在有丝分裂后细胞中。mtDNA水平具有组织和发育阶段特异性,并受复制和转换之间的平衡精细调节。对人类样本的研究表明,每个细胞的mtDNA拷贝数可以有几个数量级的变化。在线粒体tRNArRNA和蛋白质编码基因中已发现致病性mtDNA突变,这些突变总是损害线粒体基因的表达,导致不同程度的OXPHOS缺乏,突变mtDNA水平超过临界阈值的细胞将发生呼吸链功能障碍,而突变负荷较低的邻近细胞可维持正常的呼吸链功能。mtDNA突变除了直接导致原发性线粒体疾病(典型特征是多种组织中严重的线粒体损伤)之外,mtDNA突变还与常见的与年龄相关的人类疾病的病理生理学相关和自然发生的衰老过程相关。

  

mtDNA拷贝数与人类疾病又有怎样的关联性呢?接下来就详细了解一下。

  

一、线粒体疾病中的mtDNA拷贝数

mtDNA拷贝数与线粒体疾病有一定的关系,mtDNA耗竭综合征(mtDNA depletion syndrome, MdS)是一种常染色体隐性遗传病,其特征是mtDNA水平出现很强的组织特异性降低,这是由于参与mtDNA各种维持过程(包括线粒体核苷酸代谢、mtDNA复制、线粒体动力学和质量控制)的基因发生突变所致。因此,MDSmtDNA含量低和病理状态之间建立了因果和直接联系。

  

二、衰老和年龄相关神经退行性疾病中的mtDNA水平

衰老和年龄相关神经退行性疾病中的mtDNA水平也会发生改变,在患年龄相关的退行性疾病和衰老的人类中进行的相关研究强烈表明,在这些疾病中,mtDNA突变和OXPHOS功能障碍具有相关性,但mtDNA拷贝数的可能作用尚不清楚。大多数研究表明,mtDNA拷贝数在老年人中减少。例如,在2000多名撒丁岛人的淋巴细胞中检测到的mtDNA水平随年龄的增长略有但显著下降。在受AD影响的受试者的大脑中测定了mtDNA水平。这些研究表明,与对照组相比,AD患者额叶皮层的mtDNA水平降低了30-50%。这种mtDNA耗竭也存在于从海马显微解剖的锥体神经元中,并伴有线粒体生物发生信号通路的中断。通过对超过1000个人脑中mtDNA序列变异和丰度的全面深入分析,进一步支持了mtDNA水平降低和AD神经变性之间的相关性。

  

三、人类癌症中的mtDNA变异

线粒体代谢与癌症之间的关系最早是由Otto Warburg20世纪20年代初提出的,他观察到癌细胞几乎完全可以通过有氧糖酵解来满足其能量需求,Warburg假设,线粒体呼吸受损可驱动肿瘤发生。这一观点在癌症研究中具有里程碑意义,但随着研究重心转向癌基因和细胞周期的调控,这一观点逐渐消失。然而,在过去的几十年里,新的证据表明线粒体在癌症的发生和发展中发挥重要作用。线粒体代谢对肿瘤发生和进展的贡献程度是不同的,可能取决于癌症类型和肿瘤分期。其中,mtDNA的突变可以作为线粒体适应性的衡量指标,mtDNA突变的积累发生在多种癌症中。除此以外,通过比较几种癌症类型中匹配的正常和肿瘤组织样本,mtDNA水平也被评估为预后因素。

综上所述,有充分的证据表明,mtDNA的绝对水平可能是人类病理和衰老的一个关键因素。这就说明可以开发出直接或间接操纵mtDNA水平以改善或预防疾病进展的策略。本质上,为了增加OXPHOS能力和恢复线粒体功能,研究者采用了两种策略,即通过操纵线粒体总质量或选择性操纵mtDNA来影响mtDNA拷贝数和/或异质性水平。虽然这些治疗方法主要集中于治疗原发性线粒体疾病,但如果人体试验证明成功,它们还可以扩展到治疗各种常见的与年龄相关的人类疾病。文章中也简要描述了每种策略的基本原理,并讨论了应用、益处和局限性。

因此,未来的研究需要更准确地确定mtDNA拷贝数对人类健康的影响。重要的是,未来旨在适度增加mtDNA拷贝数的疗法可能提供一种策略来挽救线粒体功能障碍,不仅在原发性线粒体疾病中,而且在年龄相关的退行性疾病和衰老中。

 

   

原文链接:https://febs.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/1873-3468.14021

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