导读：本文是针对论文《癌症中的细胞毒性CD4+T细胞：扩展免疫效应器工具箱

（Cytotoxic CD4+ T cells in cancer: Expanding the immune effector toolbox）》的解析，该综述于2021年12月发表于Immunity（IF：43.474）。

综述背景：

T细胞是免疫系统对抗癌症的重要效应器，分为CD8+T细胞和CD4+T细胞。通常只有CD8+T细胞被认为具有消灭肿瘤的作用，但临床研究已发现肿瘤中的CD4+T细胞也具有细胞毒性。

综述目的：

本文回顾癌症背景下，细胞毒性CD4+T细胞的发育、作用和特征。强调通过研究细胞毒性CD4+T细胞的作用，发展免疫疗法。

综述聚焦

1. 细胞毒性CD4+T细胞在多类癌症中具有直接破坏肿瘤的作用。
2. 细胞毒性CD4+T细胞可以为患者提供临床益处。
3. 细胞毒性CD4+T细胞在抗肿瘤免疫中的机制可能取决于特定的肿瘤类型及其相关的突变和特征，以及特定免疫治疗和免疫空间的数量
4. 通过研究细胞毒性CD4+T细胞，可能会发展出更多创新和有效的免疫疗法。

前言

CD4+T细胞通常在免疫系统中被认为起辅助作用，但研究已证实CD4+T细胞不仅表达一些关键分子，同时具有直接细胞毒性。在急性和慢性病毒感染状态中，细胞毒性CD4⁺ T细胞通过特异性识别MHC II类分子上的病毒抗原活化，直接杀死目标细胞。除了起到破坏性作用外，CD4+T细胞也可能间接地具有保护作用。细胞毒性CD4+T细胞与感染，自身免疫系统疾病以及衰老相关。人类癌症中也检测到细胞毒性CD4+T细胞，但目前只有小部分的实体瘤患者从免疫疗法获益，揭示了利用CD4+T细胞发展免疫疗法的前景。

• CD4+T细胞的发育

1.分化

外部因素包括细胞因子可以促进细胞毒性CD4+T细胞的分化（图1A）。同样地，多种转录因子也能够合作决定细胞毒性CD4+T细胞的分化。例如，EOMES会刺激它的分化而TBX21的存在会抑制分化。

图1. 癌症中细胞毒性CD4+T细胞的本体发育。

2. CD4+T细胞与CD8+T细胞的区别

细胞毒性CD4+T细胞发育中的表面受体和转录因子与CD8+T细胞相似。两者都可以通过表达穿孔素来溶解破坏靶细胞，但作用仍有不同。CD8+T细胞可以持续性表达穿孔素，而CD4+T细胞需要外部刺激引起反应。此外的两者区别还需要进一步研究。

• 临床视角下癌症免疫中的CD4+T细胞反应

多类别的预临床和临床证据都指出CD4+T细胞识别癌症抗原对免疫治疗至关重要，可以为癌症患者提供临床益处。

1. 药物治疗

通过分析接受ipilimumab（抗CTLA-4）治疗的患者的循环T细胞，研究者观察到CD4+T细胞百分比的增加有助于改善生存率和临床反应。

2. CAR-T细胞疗法

CAR-T lisocabtagene maraleucel被设计具有相同比例的CD4+和CD8+T细胞，以独立的方式识别CD19。研究者认为其治疗效果与CD4:CD8比率有关。

3. 肿瘤过继细胞治疗

最早在黑色素瘤细胞中发现CD4+T细胞可以识别癌症抗原，引起长期完全免疫。这种免疫反应之后也在多种类型的癌症中被发现。

• 细胞毒性CD4+T细胞介导直接抗肿瘤活性

除了提供免疫帮助等多种作用外，细胞毒性CD4+T细胞表型也能直接破坏肿瘤，但在多个临床前模型中作用方式不同，因此细胞毒性CD4+T细胞在抗肿瘤免疫中利用的具体生物学贡献和机制可能取决于特定的肿瘤类型及其相关的突变和特征，以及特定免疫治疗和免疫空间的数量。

近期使用scRNA-seq对癌症患者的T细胞区室的研究记录了细胞毒性CD4+T细胞在多种实体瘤患者（表1）的肿瘤和血液循环中表达的细胞溶解效应分子，如颗粒酶（GZMA、GZMB、GZMH、GZMK）、穿孔蛋白（PRF1）以及其他颗粒相关蛋白，如NKG7和颗粒素（GNLY）。

表1. 人类癌症中的细胞毒性CD4+T细胞。

• 非癌症和癌症背景下细胞毒性CD4+T细胞的功能特征比较

通过分析单细胞转录组数据，可以比较非癌症和癌症背景下细胞毒性CD4+T细胞的功能特征，结果如表2所示。

表2. 癌症和非癌症背景下的细胞毒性CD4+T细胞程序的比较。

其中细胞溶解性效应分子的核心模块在小鼠和人类病毒，人类衰老和癌症的背景下基本保持不变。虽然人类黑色素瘤TIL中发现了ICOS的表达，但在其他癌症/非癌症研究中并没有普遍看到这种情况，证实了细胞毒性CD4+T细胞缺乏许多常规检查点的表达。在人类癌症和登革热病毒感染中，KLRG1始终与这些细胞相关，这与效应器表型一致。

• 细胞毒性CD4+ T细胞在人类癌症中的活化和作用

1. 活化

CD4+T细胞在人类癌症中如何活化仍是重要课题。除了常见的TCR同源识别，如图2所示，其他的共同受体也可能影响CD4+ T细胞的活化，揭示存在癌症独有识别机制的可能性。SLAMF7受体的参与具有争议性，尽管它在黑色素瘤中作为共同受体，但其他研究提出了异议。同样令人感兴趣的是抑制性受体，它们可能作为额外的 "检查点 "来抑制细胞毒性CD4+T细胞活性。多个研究证实抑制PD-1，典型的免疫检查点，在癌症环境下可以增加CD4+ T细胞的活性，可其他的免疫检查点都没有在癌症患者身上过表达。因此，先前模型中的共刺激诱导细胞毒性CD4+T细胞的增强可能并不适用于其他癌症背景，这说明需要了解患者中不同的激活要求，以达到增强治疗的目的。

图2. 癌症中细胞毒性CD4+T细胞的活化。

2. 作用

活化后，除了表达细胞溶解效应蛋白，CD4+ T细胞还表达IFN-γ和TNF-α。同时，CD4+ T细胞影响穿孔素和颗粒酶B的作用。

总结

为了更好地了解细胞毒性T细胞在癌症背景下扮演的角色，作者回顾了细胞毒性T细胞在癌症患者中如何活化，作用及其功能。比较了CD4+ T细胞在癌症和非癌症环境下特征的区别。进一步强调细胞毒性CD4+ T细胞的抗肿瘤能力，有助于为癌症治疗提供新的解决方案。

原文链接：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8809482/#R41

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