总述：

2022 年 12 月 13 日，美国西北大学范伯格医学院研究人员在 Cell 上发表了健康大脑衰老与认知障碍期间的脑脊液免疫失调相关文章。阿尔兹海默症，俗称“老年痴呆症”，是一种严重的神经退行性疾病，患者通常会出现以记忆力衰退、学习能力减弱为主的症状，并伴随情绪调节障碍以及运动能力丧失，极大影响个人、家庭乃至社会的发展。研究表明随着我们年龄的增长，大脑脑脊液的免疫系统都变的失调。在患有阿尔兹海默病等认知障碍疾病的人群中，脑脊液免疫系统的分子特征和健康衰老个体截然不同，这些结果揭示了脑脊液免疫失调可能是导致阿尔兹海默病等认知障碍的罪魁祸首。

结论1：通过scRNA-seq评估健康大脑衰老和认知障碍中的CSF免疫

研究首次建立了与年龄相关脑脊液转录组分析，对比了45 名年纪在54-82 岁认知正常的受试组与14名阿尔兹海默患者和认知受损老化组的脑脊液转录数据。分析了免疫细胞类型包括 CD4+和 CD8+T细胞，T调节细胞（treg）、自然杀伤细胞（NK）、浆细胞、B细胞树突状细胞以及其他免疫相关细胞。团队在健康老年组的脑脊液免疫细胞中观察基因变化，CSF 免疫基因以独特的非线性模式波动，脂质转运基因APOE、APOC1和PLTP随年龄的增长而表达降低，非经典型单核细胞中也显示出最高水平的免疫失调。这些变化使脑脊液中免疫细胞随着年龄的增加，变得更加活跃并导致炎症。这些炎症可能导致脑脊液免疫细胞功能减弱。

结论 2：在认知受损的脑脊液中，单核细胞通过CXCL16-CXCR6与CD8+ T细胞通信

接下来为了确定在单核细胞中脂质处理基因表达的减少是否与脑脊液中细胞间通信的改变一致。为了推断细胞间的通信，实验使用CellChat配体-受体相互作用的信号分子相互作用数据库来分析来自scRNA-seq数据中细胞间通信。我们检测到最强的CD8+ T细胞之间的相互作用来自单核细胞。同时在认知受损的脑脊液中，单核细胞通过CXCL16-CXCR6与CD8+ T细胞通信可能性很高。事实上，大多数非经典单核细胞和CD8+ T细胞之间的信号在认知受损的脑脊液中增加，在认知正常的脑脊液中也增加。然而，CXCL16和CXCR6之间的信号传导是认知受损CSF所特有的（CXCR6是一种表面趋化因子受体，调节T细胞迁移到各种组织）。

结论3:在认知功能障碍患者脑脊液中，克隆扩增的T细胞对大脑造成损伤

由于特异性抗原T细胞进入脑脊液的机制不清楚，我们的研究评估了认知正常和认知受损的脑脊液中克隆扩增 T细胞的转录组数据。我们对认知受损和认知正常脑脊液中克隆扩增的CD4+和CD8+ T细胞进行了DE，结果显示T细胞克隆扩增是认知受损与认知正常脑脊液转录失调的驱动因素。同时我们定量了CXCR6在CD8 TEM细胞上的单细胞表达，结果显示认知受损受试者的CXCR6表达水平较高。这些结果表明，认知障碍患者退化的大脑激活了抗原特异性T细胞，使它们自我克隆并进入大脑，由于这些细胞原本并不属于那里，因此很可能对大脑造成损伤。如果事实的确如此，那么就能找到一种治疗认知障碍的策略——阻断CXCL16信号或抑制CXCR6受体。

 总之，研究发现CXCL16-CXCR6信号通路是抗原特异性T细胞进入阿尔兹海默症患者脑脊液的潜在机制。这项研究结果强调了利用 CSF 免疫组学变化来识别认知损伤个体中疾病相关的神经炎症。这些发现可能为抗炎疗法治疗阿尔兹海默症，和评估认知损伤患者的神经炎症水平提供理论基础。

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