星形胶质细胞是中枢神经系统中的一种主要胶质细胞类型。在大脑发育过程中，星形胶质细胞通过诱导突触的形成、消除和成熟等多种机制参与神经回路发育。在成人大脑中，星形胶质细胞对维持神经环境至关重要，并参与突触间隙的神经递质循环、血脑屏障(BBB)的维持和能量稳态调节等过程。研究发现，在转录组和功能水平上，星形胶质细胞的特性在健康老化大脑和神经退行性疾病，包括阿尔茨海默病(AD)、亨廷顿病(HD)、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)和帕金森病(PD)中均发生了改变。在神经退行性疾病中观察到一个共同特征为星形胶质细胞向反应激活形态转变。这一转变体现在星形胶质细胞的形态、转录、生化、代谢和生理功能转变，以对应其微环境的病理改变。由于这些原因，星形胶质细胞现在被公认为是神经退行性疾病中突触功能改变、突触丢失、和神经元死亡的关键角色。

这篇综述中，从三个方面分别探讨了在神经退行性疾病中，星形胶质细胞的生理特性是如何改变的；其次，在具有基因突变的神经退行性疾病中，这些突变是否直接或间接地影响星形胶质的功能；第三，在神经退行性疾病发展过程中，星形胶质细胞的转录组和蛋白组特征是如何改变的，以及这些改变与观察到的功能变化之间的联系。

一、与神经退行性变进展相关的星形胶质细胞生理改变

星形胶质细胞随着神经退行性变的进展而发生生理变化。在早期，星形胶质细胞表现出钙平衡失调和基因表达改变，导致其突触内平衡功能的改变，这包括神经递质的摄取和回收，胶质递质ATP/腺苷、谷氨酸和 d-丝氨酸的释放，以及星形胶质细胞内脂质的合成，这与神经元活性障碍有关，体现在神经元突触活动、神经递质循环、离子缓冲受影响，进而产生了一种不利于突触传递信息的环境。随着神经退行性变的进程发展，星形胶质细胞获得一种反应性表型，通常与突触的丢失同时观察到。在神经退行性变的晚期，星形胶质细胞中促进炎性反应和神经元损伤的相关通路上调。最终，星形胶质细胞内稳态功能的改变导致神经退行性疾病的突触功能障碍。

二、神经退行性疾病对星形胶质细胞的遗传风险影响

        神经退行性疾病是一个由独特的基因病变和环境因素驱动导致的疾病。有些疾病，如HD，AxD是由明确的单基因突变引起的，其他疾病如AD、PD是具有复杂的遗传基因突变关系，大多数早期研究工作主要集中在探究这些突变是如何导致神经功能障碍的。随着我们对这些疾病的理解提高，这些基因突变对其他细胞也有显著影响，包括星形胶质细胞。在某些情况下，这些突变基因驱动星形胶质细胞活化反应，可构成神经退行性疾病的起点，最终导致神经元功能障碍和丧失。神经退行性变的突变基因大致可分为三类：（1）突变基因在星形胶质细胞中富集（2）突变基因在星形胶质细胞和其他类型细胞中富集（3）星形胶质细胞对神经元中富集的基因突变产生反应。

三、星形胶质细胞转录组学和蛋白质组学

         转录组学和蛋白质组学研究表明，许多神经退行性变的特征是多种细胞类型中基因和蛋白质发生变化。随着单细胞测序技术的不断发展，研究发现在 AD 中星形胶质细胞和小胶质细胞发生促炎转变，以及星形胶质细胞具有复杂的亚群异质性。除了RNA，蛋白组学检测技术进步，发现星形胶质细胞蛋白质在不同水平的调控下变化显著。从生理衰老大脑中分选出星形胶质细胞，对其 RNA 进行分析，发现星形胶质细胞中与免疫信号通路相关基因和突触消融相关基因均表达上调，这一系列的变化在神经退行性变中表现更加显著。对 AD 患者大脑组织 RNA-seq 研究发现，星形胶质细胞支持神经元突触的功能受损。蛋白组数据集显示AD 遗传风险与胶质免疫功能有很强的相关性，该免疫功能主要富含星形胶质细胞蛋白，并在 AD无症状早期上调。在神经退行性变中蛋白质和 RNA 的空间定位变化，如淀粉样斑块，tau 蛋白缠结以及营养不良神经性脑血管病中，星形胶质细胞的反应与该疾病特定的病理变化有关。

四、总结

神经退行性疾病不能够只认为是神经细胞的自主紊乱，应该对这些紊乱有全面的理解，看作是中枢神经系统稳态环境的破坏。因为星形胶质细胞对维持中枢神经系统的内稳态有着不可或缺的作用，其功能异常有助于疾病的进展，或者甚至可能由星形胶质细胞引发。星形胶质细胞在神经退行性变的脑区域异质性和蛋白质表达的变化，随着疾病病理进展表现不同。进一步了解星形胶质细胞脑区域异质性和脑区域特异性，有助于深入了解为什么大脑的某些区域病变后，更容易患神经退行性变；以及为什么星形胶质细胞的特异性对神经退行性变中的不同脑区影响不同。这也提示我们应该在神经退行性变中进行蛋白质定为的亚细胞分析。将这些方法与高通量蛋白质组学、脂质组学和代谢组学以及空间组学相结合，将为阐明神经退行性变的病理机制提供重要的信息。