Depletion of CD8⁺ T cells is a major obstacle in immunotherapy; however, the relevant mechanisms remain largely unknown. Here, we showed that prostate cancer (PCa) cell-derived exosomes hamper CD8⁺ T cell function by transporting interleukin-8 (IL-8). Compared to the low IL-8 levels detected in immune cells, PCa cells secreted the abundance of IL-8 and further accumulated in exosomes. The delivery of PCa cell-derived exosomes into CD8⁺ T cells exhausted the cells through enhanced starvation. Mechanistically, exosomal IL-8 overactivated PPARα in recipient cells, thereby decreasing glucose utilization by downregulating GLUT1 and HK2 but increasing fatty acid catabolism via upregulation of CPT1A and ACOX1. PPARα further activates uncoupling protein 1 (UCP1), leading to fatty acid catabolism for thermogenesis rather than ATP synthesis. Consequently, inhibition of PPARα and UCP1 restores CD8⁺ T cell proliferation by counteracting the effect of exosomal IL-8. This study revealed that the tumor exosome-activated IL-8-PPARα-UCP1 axis harms tumor-infiltrating CD8⁺ T cells by interfering with energy metabolism.

本周为大家带来的文献为发表Cell Rep. (IF: 7.5)的” Prostate cancer cell-derived exosomal IL-8 fosters immune evasion by disturbing glucolipid metabolism of CD8+ T cell”。本文使用了LabEx提供的Luminex检测服务。

由于传统的放疗和化疗往往难以治疗恶性肿瘤，激发患者免疫系统对抗癌症的免疫治疗极大地改善了癌症治疗。然而，免疫抑制是宿主免疫监视中的一个主要问题，特别是肿瘤微环境（TME）主要通过耗竭免疫系统来维持免疫治疗抵抗力。作为免疫的主要力量，CD8+ T细胞对于维持抗肿瘤效能至关重要。然而，肿瘤浸润的CD8+ T细胞具有较低的杀伤功能。除了免疫检查点介导的免疫受损，越来越多的证据表明，代谢紊乱是TME中CD8+ T细胞功能障碍的一个关键因素。

CD8+ T细胞的耗竭是免疫治疗中的一个主要障碍，然而其相关机制尚不完全清楚。

LabEx提供的Luminex检测服务

研究者使用人类细胞因子抗体阵列分析了肿瘤外泌体和CD8+ T细胞外泌体中的细胞因子谱。结果表明，炎症相关的细胞因子在肿瘤外泌体中富集，而免疫相关的细胞因子在CD8+ T细胞的外泌体中增加。值得注意的是，癌细胞分泌了大量的肿瘤细胞因子并在外泌体中积累，包括IL-1β、IL-6、IL-8和IL-10。相比之下，这些细胞因子的水平在CD8+ T细胞的外泌体中较低。

重要发现

在本研究中，研究者发现前列腺癌（PCa）细胞来源的外泌体通过运输白介素-8（IL-8）来阻碍CD8+ T细胞的功能。与免疫细胞中检测到的低IL-8水平相比，PCa细胞分泌大量IL-8，并进一步在外泌体中积累。将PCa细胞来源的外泌体传递给CD8+ T细胞后，通过增强饥饿状态使这些细胞耗竭。机制上，外泌体中的IL-8在受体细胞中过度激活PPARα，从而通过下调GLUT1和HK2来减少葡萄糖利用，但通过上调CPT1A和ACOX1来增加脂肪酸代谢。PPARα进一步激活解偶联蛋白1（UCP1），导致脂肪酸代谢用于产热而非ATP合成。结果，抑制PPARα和UCP1通过抵消外泌体IL-8的作用来恢复CD8+ T细胞的增殖。研究者揭示了肿瘤外泌体激活的IL-8-PPARα-UCP1轴通过干扰能量代谢来损害肿瘤浸润的CD8+ T细胞。