Gallbladder cancer (GBC) is an extremely lethal malignancy with aggressive behaviors, including liver or distant metastasis; however, the underlying mechanisms driving the metastasis of GBC remain poorly understood. In this study, it is found that DNA methyltransferase DNMT3A is highly expressed in GBC tumor tissues compared to matched adjacent normal tissues. Clinicopathological analysis shows that DNMT3A is positively correlated with liver metastasis and poor overall survival outcomes in patients with GBC. Functional analysis confirms that DNMT3A promotes the metastasis of GBC cells in a manner dependent on its DNA methyltransferase activity. Mechanistically, DNMT3A interacts with and is recruited by YAP/TAZ to recognize and access the CpG island within the CDH1 promoter and generates hypermethylation of the CDH1 promoter, which leads to transcriptional silencing of CDH1 and accelerated epithelial-to-mesenchymal transition. Using tissue microarrays, the association between the expression of DNMT3A, YAP/TAZ, and CDH1 is confirmed, which affects the metastatic ability of GBC. These results reveal a novel mechanism through which DNMT3A recruitment by YAP/TAZ guides DNA methylation to drive GBC metastasis and provide insights into the treatment of GBC metastasis by targeting the functional connection between DNMT3A and YAP/TAZ.

本周为大家带来的文献为发表于Adv Sci (Weinh) (IF:16.6)上的《Gadd45g insufficiency drives the pathogenesis of myeloproliferative neoplasms》。本文使用了LabEx提供的PCR array检测服务。

该研究发表在Advanced Science期刊上，揭示了DNA甲基转移酶DNMT3A与YAP/TAZ协同作用促进胆囊癌(GBC)转移的分子机制。研究发现，DNMT3A在GBC肿瘤组织中表达显著高于正常组织，并与肝转移和患者总体生存期差相关。通过功能分析，确认了DNMT3A以其DNA甲基转移酶活性依赖的方式促进GBC细胞的转移。机制上，DNMT3A与YAP/TAZ相互作用，被招募至CDH1启动子的CpG岛，导致CDH1启动子高甲基化，进而沉默CDH1表达并加速上皮-间质转化。利用组织微阵列进一步证实了DNMT3A、YAP/TAZ与CDH1表达之间的关联，影响GBC的转移能力。这些结果揭示了DNMT3A被YAP/TAZ招募引导DNA甲基化以驱动GBC转移的新机制，并为针对DNMT3A与YAP/TAZ之间功能连接治疗GBC转移提供了新思路。总的来说，这项研究揭示了DNMT3A和YAP/TAZ在GBC转移中的重要角色，为GBC的治疗提供了新的理论依据。

LabEx提供的PCR array检测服务：

为了确定DNMT3A和YAP之间的相关性，研究者使用PCR array对去除了DNMT3A的GBC细胞和对照组细胞进行了肿瘤转移相关基因表达谱分析。结果表明，DNMT3A 缺失所改变的大多数失调基因是共转录因子 YAP/TAZ 的下游靶标（下图a），它们在 DNMT3A 缺失细胞中的表达变化与YAP在GBC细胞中的表达变化高度一致。

基于PCR阵列的肿瘤转移相关基因分析表明，YAP/TAZ转录靶标在去除了DNMT3A的细胞和对照组NOZ细胞中的表达不同。

重要发现：

• 在胆管癌(GBC)中，DNA甲基转移酶DNMT3A相较于邻近的正常组织，在肿瘤组织中表达水平较高。
• 临床病理分析表明，DNMT3A的表达与GBC患者的肝转移和较差的总体生存率呈正相关。
• 功能性分析证实，DNMT3A以其DNA甲基转移酶活性依赖的方式促进GBC细胞的转移。
• 机制上，DNMT3A与YAP/TAZ相互作用，并被YAP/TAZ招募至CDH1启动子的CpG岛，导致CDH1启动子的高甲基化，进而导致CDH1的转录沉默和加速上皮-间充质转化(EMT)。
• 通过组织微阵列，确认了DNMT3A、YAP/TAZ和CDH1表达之间的关联，这影响了GBC的转移能力。
• 这些结果揭示了一个通过DNMT3A被YAP/TAZ招募指导DNA甲基化以驱动GBC转移的新机制，并为通过靶向DNMT3A与YAP/TAZ之间的功能连接来治疗GBC转移提供了见解。