The recently described role of RNA methylation in regulating immune cell infiltration into tumors has attracted interest, given its potential impact on immunotherapy response. YTHDF1 is a versatile and powerful m6A reader, but the understanding of its impact on immune evasion is limited. Here, we reveal that tumor-intrinsic YTHDF1 drives immune evasion and immune checkpoint inhibitor (ICI) resistance. Additionally, YTHDF1 deficiency converts cold tumors into responsive hot tumors, which improves ICI efficacy. Mechanistically, YTHDF1 deficiency inhibits the translation of lysosomal genes and limits lysosomal proteolysis of the major histocompatibility complex class I (MHC-I) and antigens, ultimately restoring tumor immune surveillance. In addition, we design a system for exosome-mediated CRISPR/Cas9 delivery to target YTHDF1 in vivo, resulting in YTHDF1 depletion and antitumor activity. Our findings elucidate the role of tumor-intrinsic YTHDF1 in driving immune evasion and its underlying mechanism.

本周为大家带来的文献为发表Nat Commun. (IF: 14.7)的” Tumor-intrinsic YTHDF1 drives immune evasion and resistance to immune checkpoint inhibitors via promoting MHC-I degradation”。本文使用了LabEx提供的Luminex检测服务。

 

癌细胞通过使用内在调节因子建立抑制性微环境来逃避免疫破坏，这凸显了开发恢复抗肿瘤免疫的新疗法的必要性。当前癌症治疗的进展包括免疫检查点抑制剂（ICIs）、治疗性疫苗、T细胞转移疗法、单克隆抗体和嵌合抗原受体T细胞疗法。尽管这些疗法有效，但只有部分患者会出现显著的肿瘤反应，从而改善长期生存率。由于免疫疗法的不同疗效，研究免疫逃逸相关基因的兴趣正在增加。

 

N6-甲基腺苷（m6A）是最常见且保留的真核RNA内源性修饰，影响癌症标志如细胞增殖、抗细胞死亡、侵袭、转移和能量代谢。最近的研究显示，m6A甲基化在逃避免疫破坏中起重要作用，FTO等蛋白通过调节糖酵解代谢帮助肿瘤逃避免疫监视。YTHDF1是关键的m6A识别蛋白，促进RNA翻译，从而推动肿瘤生长，但其在肿瘤微环境和抗肿瘤免疫中的作用正引起关注。缺乏Ythdf1的树突状细胞增强了CD8+ T细胞的交叉激活和肿瘤抗原呈递。肿瘤内在YTHDF1与免疫微环境之间的关系需要进一步探索。

 

对m6A调节剂的治疗兴趣正在增加，特别是FTO抑制剂如Dac51、FB23、FB23-2、CS1、CS2和氯芬酸，在临床前试验中通过抑制细胞增殖和诱导白血病细胞凋亡显示出前景。虽然FTO拮抗剂一直是重点，其他m6A相关蛋白如YTHDF1可能是更好的癌症治疗靶点。

 

本研究旨在（i）验证肿瘤内在YTHDF1在驱动免疫逃逸中的作用及其机制，（ii）分析YTHDF1表达与ICI疗法反应之间的关系，（iii）开发有效的YTHDF1体内阻断策略。

 

LabEx提供的Luminex检测服务

肿瘤组织被匀浆处理后，收集每个处理组的细胞上清液进行多细胞因子检测。细胞因子水平使用Luminex 200系统（Luminex）并采用31种小鼠细胞因子面板（LX-MultiDTM-31/LXLBM31-1）进行评估，按照制造商的建议操作。选定的细胞因子包括TNF-alpha、IFN-γ、GM-CSF、IL-10、IL-16、IL-1b、IL-2、IL-4、IL-6、CX3CL、CXCL1、CXCL10、CXCL11、CXCL12、CXCL13、CXCL16、CXCL5、CCL11、CCL12、CCL17、CCL19、CCL2、CCL20、CCL22、CCL24、CCL27、CCL3、CCL4、CCL5、CCL7和CCL1。

   

 

通过多细胞因子检测法验证细胞因子的表达（每组 6 个独立的生物样本）。

 

重要发现

YTHDF1是一个多功能且强大的m6A读取蛋白，但对其在免疫逃逸中的影响了解有限。研究者在此揭示，肿瘤内源性YTHDF1推动免疫逃逸和免疫检查点抑制剂（ICI）耐药性。此外，YTHDF1缺失将“冷”肿瘤转变为响应性“热”肿瘤，从而提高了ICI的疗效。机制上，YTHDF1缺失抑制溶酶体基因的翻译，限制主要组织相容性复合体I类（MHC-I）和抗原的溶酶体蛋白水解，最终恢复肿瘤免疫监视。此外，研究者设计了一种用于外泌体介导的CRISPR/Cas9递送系统，在体内靶向YTHDF1，导致YTHDF1耗竭和抗肿瘤活性。研究结果阐明了肿瘤内源性YTHDF1在驱动免疫逃逸中的作用及其潜在机制。