Both chronic obstructive pulmonary disease (COPD) and asthma are severe respiratory diseases. Bitter receptor-mediated bronchodilation is a potential therapy for asthma, but the mechanism underlying the agonistic relaxation of airway smooth muscle (ASM) is not well defined. By exploring the ASM relaxation mechanism of bitter substances, we observed that pretreatment with the bitter substances nearly abolished the methacholine (MCh)-induced increase in the ASM cell (ASMC) calcium concentration, thereby suppressing the calcium-induced contraction release. The ASM relaxation was significantly inhibited by simultaneous deletion of three Gαt proteins, suggesting an interaction between Tas2R and AChR signaling cascades in the relaxation process. Biochemically, the Gαt released by Tas2R activation complexes with AChR and blocks the Gαq cycling of AChR signal transduction. More importantly, a bitter substance, kudinoside A, not only attenuates airway constriction but also significantly inhibits pulmonary inflammation and tissue remodeling in COPD rats, indicating its modulation of additional Gαq-associated pathological processes. Thus, our results suggest that Tas2R activation may be an ideal strategy for halting multiple pathological processes of COPD.

本周为大家带来的文献为发表于Proc Natl Acad Sci U S A. (IF:11.1)上的《Tas2R activation relaxes airway smooth muscle by release of Gαt targeting on AChR signaling》。本文使用了LabEx提供的Luminex检测服务。

研究主要探讨了Tas2R激活通过Gαt蛋白释放对气道平滑肌（ASM）的放松机制，并揭示了其与乙酰胆碱受体（AChR）信号传导之间的相互作用。研究发现苦味物质能显著抑制由甲氨蝶呤（MCh）诱导的ASM细胞（ASMC）内钙浓度的增加，进而抑制钙诱导的肌肉收缩。Tas2R激活释放的Gαt与AChR结合，阻断了AChR信号转导的Gαq循环。此外，kudinoside A不仅减轻了COPD大鼠的气道收缩，还显著抑制了肺部炎症和组织重塑，表明其对其他Gαq相关病理过程的潜在调节作用。Tas2R激活几乎完全阻断了由MCh诱导的钙离子升高，且这种抑制作用依赖于Gnats蛋白的存在。在Gnats缺失的情况下，MCh引起的最大收缩力没有变化，表明Gnats缺失对松弛的抑制效应并非由基因敲除后的收缩改变所贡献。这些发现为开发新一代抗哮喘药物提供了新思路，并揭示了苦味物质如何通过Gnats与AChR的相互作用来调节气道平滑肌的松弛反应，为理解气道疾病提供了新的机制视角。

LabEx提供的Lumienx检测服务：

为了进一步研究 Tas2R 激活对炎症的影响，我们建立了脂多糖（LPS）诱导的急性肺部炎症小鼠模型。吸入 LPS 治疗 48 小时后，肺部炎症明显诱发，表现为免疫细胞明显炎性浸润和细胞因子表达明显升高（下图）。当这些小鼠同时接受KE-A 治疗时，细胞的炎症浸润与对照组相当（下图 A-C），而IL-1β、CSF-3（集落刺激因子 3）、MCP-1（单核细胞趋化蛋白-1）、IL-6和TNF-α的表达则明显减弱（下图7 D-M）。然而，Gnats基因缺失会明显抑制这种抑制作用。这一结果令人信服地表明Tas2R激活在急性肺部炎症中的重要作用。

KE-A 对 Tas2R 的激动激活可减轻 LPS 诱导的急性肺部炎症。

重要发现：

• 氯喹和苦瓜甙A通过经典Tas2R信号途径增加了ASMCs内的钙离子水平。
• 这些物质的预处理几乎消除了甲胆碱引起的钙离子升高，表明Tas2R激活介导的松弛与钙信号的抑制有关。
• Gnats与AChR的相互作用有助于ASM的抑制作用和松弛，提出了一个工作模型来解释这一机制。
• 松弛的ASM是由释放的Gnats介导的，而不是钙离子升高，而且苦味物质引起的钙离子升高与张力发展无关。
• 苦味物质通过ACh信号松弛了去极化诱导的ASM力，但具体的机制尚不清楚。
• Tas2R激活可能对哮喘和COPD的治疗有潜在益处，特别是苦味物质对COPD治疗可能效果更佳。
• 苦瓜甙A可能通过多种药理作用改变COPD的病理过程，包括改善血液循环和抑制炎症反应。