Inhibition of acute leukemia with attenuated Salmonella typhimurium strain VNP20009

Acute leukemia;Apoptosis;Attenuated Salmonella typhimurium;Bacterial cancer therapy;Immunotherapy;VNP20009 LabEX支持文献

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Meirong Li

期刊 Biomed Pharmacother
时间 2020
影响因子 7.419
起止号 129:110425.
种属 Human
技术平台 luminex
样本类型 serum
研究方向循环系统
疾病类型白血病

Abstract

Acute leukemia is a common hematological malignancy. Despite recent promising progress, the prognosis of acute leukemia patients remains to be improved. New therapies are therefore still needed. Salmonella typhimurium has been shown to be highly effective as an anti-tumor agent in many solid cancer models, but it has not been applied in acute leukemia. Here, we report an attenuated Salmonella typhimurium strain, VNP20009, can induce apoptosis in multiple types of leukemia cells both in vivo and in vitro. Furthermore, VNP20009 significantly inhibited the proliferation of MLL-AF9-induced acute myeloid leukemia cells and prolonged the survival of the AML-carrying mice. VNP20009 restored the counts of white blood cell (WBC) and its five subsets in peripheral blood (PB) to near-physiological values, and elevated the levels of certain cytokines, such as tumor necrosis factor-α (TNF-α), leukemia inhibitory factor (LIF), interferon-γ (IFN-γ), chemokine C-X-C motif ligand-10 (CXCL-10) and C-C motif ligand-2 (CCL-2). Moreover, the ratio of immune cells, including natural killer cells (NKs), CD4+ Th1-type cells and CD8+ IFN-γ-producing effector T cells were highly upregulated in the AML mice treated with VNP20009. The results of the present study potentially provide an alternative therapeutic strategy for hematologic malignancies through boosting the innate and adaptive anti-tumor immunity.

千万别错过!最新6+肿瘤SCI文章!—鼠伤寒沙门氏菌VNP20009对急性白血病的抑制作用

急性白血病是一种常见的恶性血液病。尽管最近取得了可喜的进展，但急性白血病患者的预后仍有待改善。急性白血病(acute leukemia，AL)是造血干细胞的恶性克隆性疾病，发病时骨髓中异常的原始细胞及幼稚细胞(白血病细胞)大量增殖并抑制正常造血，广泛浸润肝、脾等脏器。临床主要表现为贫血、出血、感染和浸润等征象。本研究中通过测定VNP20009处理前后对照的血清中IFN- γ， TNF-α， LIF，CXCL-10和CCL-2的水平(运用了由LabEx提供的Luminex技术检测服务)，发现一株减毒鼠伤寒沙门菌VNP20009能够在体内和体外诱导多种类型白血病细胞凋亡，为血液系统恶性肿瘤提供一种替代治疗策略。

1、VNP20009体外诱导急性白血病细胞凋亡的研究

VNP20009与小鼠T-ALL细胞系L1210、人T-ALL细胞系Jurkat、人AML细胞系HL-60共培养约48 h, VNP20009的细胞凋亡率明显高于未感染细胞，表明VNP20009可以通过诱导不同急性白血病细胞系细胞凋亡而直接导致急性白血病细胞死亡。

2、VNP20009抑制小鼠T细胞急性淋巴细胞白血病模型生长

用小鼠TALL细胞L1210建立了皮下肿瘤模型。建立肿瘤后，小鼠接受单次瘤内注射PBS或VNP20009。

①VNP20009给药导致了L1210肿瘤生长的显著延迟；

②在第2天和第5天，VNP20009治疗组的相对肿瘤体积增长分别为207.7 %和455.3 %，而PBS治疗组分别为784.5 %和1706 %；

③在治疗结束时，PBS和VNP20009治疗组的最终平均肿瘤/体重比分别为4.353%和2.833%；

④HE结果提示：VNP2009治疗组的肿瘤组织出现大面积坏死、核碎裂、不完整的细胞膜和正常形态的丧失

⑤Western blot分析显示Bax蛋白和caspase-3的剪切型表达显著增加

综上：这些数据表明VNP20009对小鼠T-ALL的生长有很强的抑制作用

3、VNP20009治疗可延长MML-AF9诱导的AML模型的生存时间

为了进一步研究VNP20009对急性白血病的治疗作用研究使用了来源于MLL-AF9的AML小鼠模型细胞

①GFP+ AML细胞占外周血(PB)白细胞(wbc)的百分比在白血病发展的第7、14、20天迅速增加；

②单次注射和双次注射均明显抑制AML细胞的增殖，且双次注射的抑制作用强于单次注射；

③接受两次VNP20009静脉注射的小鼠的生存期显著超过PBS或单次剂量处理的小鼠。

4、VNP20009治疗MML-AF9诱导的AML小鼠后，细胞因子和趋化因子变化

小鼠血清中的因子在上海乐备实实验室采用luminex技术进行检测，结果提示：在VNP20009处理的小鼠中，血清中IFN- γ， TNF-α， LIF，CXCL-10和CCL-2的水平显著升高。相反，与PBS小鼠相比，GM-CSF水平显著降低。因此，VNP20009可能通过调节多种基因的表达来发挥对急性白血病的治疗作用。



5、VNP20009促进MML-AF9诱导的AML小鼠PB和脾脏中原生和适应性免疫细胞的数量

①VNP20009治疗组NK细胞的比例在第14天PB和脾脏均显著高于对照组；

②在PB样品中，第7、14和20天VNP20009处理组CD3+ T细胞比例高于对照组；

③VNP20009治疗AML小鼠，Th1亚型、CD4+IFN-γ+和cd8亚型的比例，小鼠脾脏CD8+IFN-γ+在第14天明显增加。

综上所述，沙门氏菌减毒株VNP20009诱导急性白血病细胞凋亡，激活免疫系统，在急性白血病中产生了强烈有效的抗肿瘤系统反应和肿瘤缓解。它可以单独应用或与其他疗法结合，以更好地治疗急性白血病或其他血液恶性肿瘤。

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