之前的文章为大家详解了几种重要的细胞死亡的机制，包括细胞凋亡、细胞焦亡和细胞坏死。我们今天将为大家介绍不同细胞死亡机制的关键研究靶点及在不同疾病中的作用。

细胞死亡机制通过对信号的依赖性，可以分为两类，程序性细胞死亡以及非程序性细胞死亡。程序性细胞死亡由严格调控的细胞内信号转导途径驱动的，而意外的细胞损伤而导致的意外细胞死亡被称为非 PCD。在程序性死亡中，细胞可以保证完整性，而在非程序性死亡中，细胞膜会破裂，引起细胞器损失，DNA降解。

程序性细胞死亡重要分子：

细胞凋亡 BCL-2蛋白家族：可以调节线粒体途径，促进或抑制线粒体外膜通透性，从而释放细胞色素C等凋亡诱导因子。

Caspase：执行凋亡的蛋白酶，可以水解特定的底物，导致细胞核和细胞骨架的裂解，以及细胞表面的凋亡小体形成。

死亡受体：属于TNF受体超家族的蛋白，它们可以结合特定的配体，如FasL、TNF-α等，从而激活下游的Caspase和其他信号分子。

自噬 ATG蛋白家族：参与自噬体形成和成熟，它们可以协同作用，形成自噬相关复合物，如ULK1复合物、PI3K复合物、ATG12-ATG5-ATG16L1复合物等。

LC3：标记自噬体膜的蛋白，它可以通过与ATG7和ATG3等蛋白相互作用，从LC3-I转化为LC3-II，并与磷脂酰乙醇胺结合，插入自噬体膜。

P62：连接自噬底物和LC3的蛋白，它可以通过与多种信号分子相互作用，如NF-κB、Nrf2、mTORC1等，调节自噬的诱导和抑制。

铁死亡GPX4：能够清除脂质过氧化物的酶，它是铁死亡的主要抑制因子。当GPX4被基因敲除或药物抑制时，细胞就会发生铁死亡。

ACSL4：催化多不饱和脂肪酸与辅酶A结合，它是铁死亡的主要促进因子。当ACSL4被基因敲除或药物抑制时，细胞就会减少铁死亡。

Erastin：这是一种能够引发癌细胞中铁死亡的小分子。它可以通过抑制V-ATPase和系统Xc-等离子膜转运体，导致细胞内谷氨酸和半胱氨酸的交换失衡，从而增加细胞内铁水平和脂质过氧化。

非程序性细胞死亡

细胞坏死 RIPK1：这是一种能够介导坏死信号转导的激酶，它可以通过与TNF受体、TLR受体、Fas受体等相互作用，激活下游的RIPK3和MLKL等蛋白，从而导致细胞膜破裂和细胞内容物泄漏。

PARP1：这是一种能够修复DNA损伤的酶，它可以通过与DNA断裂处结合，消耗NAD+和ATP等能量分子，从而导致细胞能量枯竭和坏死 。

HMGB1：这是一种能够释放出坏死细胞的信号分子，它可以通过与TLR4、RAGE等受体结合，激活下游的NF-κB和MAPK等信号通路，从而诱导炎症反应和免疫应答 。

不同疾病中的作用

当机体内的细胞死亡不平衡时，将会导致多种疾病。不仅因为过多细胞死亡，也因为细胞死亡程序失控，死亡数量减少。超过50种疾病都与细胞死亡相关，以下为部分例子：

癌症：癌细胞能够规避程序性细胞死亡，从而失去对增殖和分化的控制，形成肿瘤。同时，癌症治疗的目标之一就是诱导癌细胞发生程序性细胞死亡，如化疗、放疗、靶向治疗等。

神经退行性疾病：如阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化症等，都与神经元的过度凋亡或坏死有关。神经元受到氧化应激、蛋白质聚集、线粒体功能障碍等因素的影响，导致细胞死亡信号通路的异常激活或抑制，进而引起神经元功能丧失和神经系统损伤。

肝脏疾病：如肝硬化、肝癌、药物性肝损伤等，都与铁死亡有关。铁死亡是一种由铁依赖性脂质过氧化引起的程序性细胞死亡方式，它在肝脏中发挥着重要的生理和病理作用。铁死亡可以清除受损或多余的肝细胞，保持肝脏代谢平衡；但也可以在肝脏受到毒素、缺血、感染等刺激时过度激活，导致肝脏组织损伤和纤维化。

白血病：白血病是一种造血系统的恶性肿瘤，它与细胞凋亡的异常有关。白血病细胞能够抵抗正常的凋亡信号，从而导致细胞增殖失控和免疫功能低下。同时，白血病细胞也能够抵抗化疗药物或放射线等诱导的凋亡，从而导致治疗耐药和复发。

心血管疾病：心血管疾病是一种以心脏和血管功能障碍为特征的疾病，它与坏死性凋亡和自噬有关。坏死性凋亡是一种由受体相互作用蛋白激酶3（RIPK3）和混合线粒体域蛋白（MLKL）介导的程序性坏死方式，它在心肌梗死、缺血再灌注损伤、动脉粥样硬化等情况下发挥重要作用。自噬是一种细胞通过降解自身成分来提供能量和物质的过程，它在心肌肥大、心力衰竭、心律失常等情况下具有保护或损伤的双重作用。

感染性疾病：感染性疾病是一种由微生物（如细菌、病毒、真菌等）侵入机体引起的疾病，它与细胞焦亡有关。细胞焦亡是一种由气泡样小体介导的程序性细胞死亡方式，它是机体对感染微生物的一种免疫应答。细胞焦亡可以清除感染细胞，释放促炎因子，激活免疫系统；但也可以导致组织损伤，加剧炎症反应，诱发败血症等严重后果。